Anak kelas lima Shuuichi Nitori dianggap oleh sebagian besar anak perempuan tercantik di sekolah, tetapi yang membuatnya kecewa, ia sebenarnya adalah laki-laki secara biologis. Untungnya, Shuuichi memiliki teman masa kecil yang memiliki perasaan tidak nyaman yang sama terkait dengan identitas gender: tomboi kurus Yoshino Takatsuki, yang, meskipun secara biologis perempuan, tidak mengidentifikasi sebagai seorang gadis. Kedua teman ini berbagi rahasia yang sama dan menemukan hiburan satu sama lain; Namun, kehidupan mereka menjadi lebih rumit ketika mereka harus melangkah di perairan yang tidak biasa di sekolah baru, berusaha untuk mendapatkan teman baru, dan berjuang untuk mempertahankan yang lama. Dihadapkan dengan peluang yang hampir tak dapat diatasi, mereka harus belajar untuk menghadapi kenyataan keras dari pertumbuhan, transeksualitas, hubungan, dan penerimaan.

Dipertaruhkan sebagai keputusan serius tentang identitas gender dan perjuangan LGBT, Hourou Musuko Takako Shimura adalah tentang upaya Shuuichi dan Yoshino untuk menemukan jati diri mereka saat mereka memasuki pubertas, berteman, jatuh cinta, dan menghadapi beberapa pilihan yang sangat nyata dan sulit.